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真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究證據(jù)（RWE）案例盤(pán)點(diǎn)

2020-11-13

本文匯總近年來(lái)真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究證據(jù)（RWE，real-world evidence）在癌癥診療中的應(yīng)用，以下根據(jù)實(shí)例進(jìn)行探討。

NO.1

RWE

RWE，以既往的電子病歷的形式，可以用來(lái)合成臨床試驗(yàn)的參照臂。

例如， Bavencio / Avelumab巴文西亞 / 阿維魯單抗是PD-L1抗體 / 免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2017年，美國(guó)藥監(jiān)局FDA給予加速批準(zhǔn)，歐洲藥監(jiān)局EMA給予有條件批準(zhǔn)，批準(zhǔn)了阿維魯單抗用來(lái)治療默克爾細(xì)胞癌（MCC，是一種罕見(jiàn)而惡性的腫瘤）。這兩項(xiàng)批準(zhǔn)是基于一個(gè)單臂、無(wú)盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn) （NCT02155647）^【1】。臨床試驗(yàn)參照臂的數(shù)據(jù)，來(lái)自于McKesson iKnowMed的電子病歷和德國(guó)的病案注冊(cè)表，并被作為研究自然病史的指導(dǎo) ^【2】。

再舉個(gè)例子，博納吐單抗（Blincyto）是靶向 CD3 和 CD19 的雙抗，能夠把免疫T細(xì)胞引導(dǎo)至帶有CD19 抗原的癌癥細(xì)胞上。2014年和2015年，美國(guó)藥監(jiān)局FDA和歐洲藥監(jiān)局EMA分別給予其加速批準(zhǔn)，批準(zhǔn)了博納吐單抗用來(lái)治療費(fèi)城染色體陰性的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL，一種罕見(jiàn)的血液癌癥）^【3-5】。這兩項(xiàng)批準(zhǔn)是基于一個(gè)單臂、無(wú)盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)參照臂的數(shù)據(jù)，來(lái)自于采用當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)療法的以往病歷^【2】。

NO.2

RWE

RWE，以真實(shí)世界研究文獻(xiàn)的形式，可以用來(lái)合成臨床試驗(yàn)的歷史參照組。

例如，吉列德公司的CAR-T 細(xì)胞治療新藥 Yescarta用于三線或三線以后治療頑固性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，于2017年獲批于FDA ^【6-7】。其依據(jù)的臨床試驗(yàn)為單臂，使用的歷史參照組由真實(shí)世界研究文獻(xiàn)合成^【2】。

NO.3

RWE

RWE，以電子病歷和上市后的監(jiān)督報(bào)告的形式，可以用來(lái)擴(kuò)展上市藥物的新適應(yīng)癥。

輝瑞的Ibrance 原用于女性乳腺癌，然而電子病歷和上市后的監(jiān)督報(bào)告顯示：Ibrance 用于男性乳腺癌同樣安全有效^【2】。由此，該藥的男性乳腺癌于2019年獲批于FDA^【8】。

NO.4

RWE

RWE，可以用來(lái)研究生物標(biāo)記物與地區(qū)的癌癥用藥習(xí)慣。

例如，Michael S Leapman等人^【9】研究的問(wèn)題是：在2011-2018 年間，生物標(biāo)記物 PD-L1 的表達(dá)水平是否可以為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供指導(dǎo)？

該研究的方法是利用美國(guó)的電子病歷，提取匿名化的45，631名晚期NSCLC病人的數(shù)據(jù)，進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析。

該真實(shí)世界研究的看點(diǎn)和結(jié)論是：在此病人群體中，

PD-L1 表達(dá)的檢測(cè)從2015年7.2%上升至2018年73.2%。
約84%的PD-L1 高表達(dá)病人，40%低表達(dá)病人，33%無(wú)表達(dá)病人和33%未檢測(cè)PD-L1表達(dá)的病人，接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一線治療。各表達(dá)水平的病人的用藥比例呈持續(xù)上升趨勢(shì)。
這里有趣的相關(guān)歷史背景是：Keytruda 于2016 年獲批美國(guó)藥監(jiān)局FDA用于一線治療PD-L1 的高表達(dá) （≥ 50%）NSCLC 病人，繼而2017年又獲得加速批準(zhǔn)，與化療聯(lián)用治療所有非鱗狀NSCLC （無(wú)需考慮PD-L1 的表達(dá)水平）。
然而，在2017年Keytruda的批準(zhǔn)之前，已經(jīng)有不少病例屬于超適應(yīng)癥用藥，即未按照FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥要求考慮PD-L1 的表達(dá)水平。這說(shuō)明：現(xiàn)實(shí)的臨床用藥部分依據(jù)于當(dāng)時(shí)的臨床證據(jù)和醫(yī)生的判斷，而不是基于當(dāng)時(shí)政府監(jiān)管部門(mén)已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

NO.5

RWE

RWE，可以用來(lái)探討生物標(biāo)記物對(duì)療效的預(yù)測(cè)是否在不同病理學(xué)群體中存在不同。

例如，Deborah Blythe Doroshow等人^【10】研究的問(wèn)題是：在2011-2019 年間，PD-L1 的腫瘤表達(dá)百分比能否在接受Keytruda （pembrolizumab）一線治療的鱗癌型和非鱗癌型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人中，作為總體存活率（OS）的預(yù)見(jiàn)性生物標(biāo)記物？

研究的方法是利用Flatiron Health 適宜的1560個(gè)病歷，按PD-L1 的腫瘤表達(dá)百分比，50%或以上認(rèn)為高表達(dá)，50% 以下認(rèn)為低表達(dá)，比較鱗癌病理型與非鱗癌病理型的總體存活率（OS）。

該真實(shí)世界研究的看點(diǎn)和結(jié)論是：在非鱗癌型病人群體中，PD-L1的腫瘤高表達(dá)預(yù)示更長(zhǎng)的總體存活率。然而，這種預(yù)示關(guān)系在鱗癌型病人群體中不存在。因此RWE證明PD-L1 可能不適合為鱗癌型非小細(xì)胞肺癌病人接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供療效預(yù)測(cè)。

NO.6

RWE

RWE，可以用來(lái)研究不同抗癌藥物對(duì)同一病人群體的不同藥效。

例如，Daniel Simmons等人^【11】研究的問(wèn)題是：雖然美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN建議有表皮生長(zhǎng)因子受體突變（EGFRm）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者優(yōu)先選擇一線使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如替尼類(lèi)），很多病人仍然優(yōu)先選擇了免疫檢查點(diǎn)抑制劑或化療，那么哪一種療法在真實(shí)世界中療效更優(yōu)？

該研究利用了Flatiron Health 2017-2018年間適宜的593個(gè)病歷，得到的結(jié)論是：在 EGFRm NSCLC病人中，使用TKI類(lèi)藥的病人死亡/停藥/換藥的比率，明顯小于優(yōu)先選擇使用了免疫檢查點(diǎn)抑制劑或化療的病人。因此，RWE證明，NCCN的用藥指南是正確的。

NO.7

RWE

RWE，可以用來(lái)探討不同藥物在同一病人群體中的不同藥效。

例如，三個(gè)靶向于 PD-1/L1 的藥物，atezolizumab (Tecentriq), nivolumab （Opdivo）, 和pembrolizumab （Keytruda）已獲批用于二線治療尿路上皮癌，然而，至今沒(méi)有臨床試驗(yàn)直接比較三種藥物的藥效。由此，Umang Swami等人^【12】使用Flatiron Health的電子病歷，從2016 至2019年間，抽取703例使用以上三種藥物的病人進(jìn)行比較。結(jié)果顯示：中位存活時(shí)間為6.4-8.5個(gè)月，三種藥物藥效相似。該真實(shí)世界研究的結(jié)果，與以往的薈萃多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的綜合分析（meta-analysis）^【13】吻合。

NO.8

RWE

RWE，可以用來(lái)研究同類(lèi)藥物在不同生理狀況的病人群體的不同療效。

例如，Susan Spillane等人^【14】研究了接受（同類(lèi)的）免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期黑色素瘤病人因?yàn)槠淦鹗几文I功能的不同，得到的療效也不同。該回顧性研究使用了2011-2018年間美國(guó)的電子病歷。

這項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)：起始肝腎功能正常的晚期黑色素瘤病人，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的90天內(nèi)，有4.6%出現(xiàn)腎功能損害，7.4%出現(xiàn)肝功能損害，這兩種器官損害與接受聯(lián)用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)，且出現(xiàn)概率與既往的臨床試驗(yàn)相似。另外，起始肝腎功能正常的瘤病人，相比于起始肝腎功能異常的病人組，獲得了更好的臨床療效。

由此可見(jiàn)，RWE在癌癥診療中用途廣泛，這一領(lǐng)域的研究應(yīng)該進(jìn)一步深入。

引用文獻(xiàn)如下：

【1】https://www.merckgroup.com/en/news/bavencio‐ec‐approval‐2017‐09‐20.html

【2】Trial designs using real-world data: The changing landscape of the regulatory approval process. Elodie Baumfeld Andre et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Oct;29(10):1201- 1212. doi: 10.1002/pds.4932. Epub 2019 Dec 10.

【3】https://www.amgen.com/media/news‐releases/2014/12/fda‐approves‐blincyto‐ blinatumomab‐immunotherapy‐for‐the‐treatment‐of‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐ precursoracute‐lymphoblastic‐leukemia/.

【4】Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete hematologic and molecular response in adult patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome‐positive B‐precursor acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab: results from a phase II, single‐ arm, multicenter study. J Clin Oncol. 2017;35(16):1795‐1802.

【5】https://www.amgen.com/media/news‐releases/2017/07/fda‐grants‐full‐approvalfor‐ blincyto‐blinatumomab‐to‐treat‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐precursor‐acute‐lymphoblastic‐ leukemia‐in‐adults‐and‐children/

【6】Bouchkouj N, Kasamon YL, de Claro RA, et al. FDA approval summary: axicabtagene ciloleucel for relapsed or refractory large B‐cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2018; 25:1702‐ 1708.

【7】Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T‐cell therapy in refractory large B‐cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377:2531‐2544.

【8】US Food and Drug Administration. Press Release Palbociclib Approved by FDA for Treatment of Male Patients With HR+/HER2- Breast Cancer. https://www.targetedonc.com/news/palbociclib-approvedby-fda-for-treatment-of-male-patients- with-hrher2-breast-cancer

【9】Association of Programmed Cell Death Ligand 1 Expression Status With Receipt of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Michael S Leapman et al. JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e207205. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.7205. PMID: 32511721

【10】PD-L1 tumor proportion score and clinical benefit from first-line pembrolizumab in patients with advanced nonsquamous versus squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Deborah Blythe Doroshow et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 9539-9539. ASCO

【11】Real-world outcomes among patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus immunotherapy or chemotherapy in first-line setting. Daniel Simmons et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 29_suppl (October 10, 2020) 281-281. 來(lái)自阿斯利康發(fā)表于ASCO 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的2020年會(huì)的學(xué)術(shù)海報(bào)。

【12】Comparative effectiveness of second-line (2L) single-agent atezolizumab (A), nivolumab (N), and pembrolizumab (P) in patients (Pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (aUC) who progressed on platinum-based systemic chemotherapy (plat-chemo): Results from a real-world dataset. Umang Swami et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 5032-5032.

【13】Programmed Death-1 or Programmed Death Ligand-1 Blockade in Patients with Platinum-resistant Metastatic Urothelial Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Scot A Niglio et al. Eur Urol. 2019 Dec;76(6):782-789. doi: 10.1016/j.eururo.2019.05.037. Epub 2019 Jun 11. PMID: 3120095

【14】Organ dysfunction in advanced melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. Susan Spillane et al. Oncologist. 2020 Jul 28. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0055. PMID: 33094874

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